Thema des Monats – Neues Antibiotikum

Neuartiges Antibiotikum weckt Hoffnungen in der Infektionstherapie von resistenten Bakterien

Der weltweite Verbrauch von Antibiotika ist weiterhin gestiegen, sowohl in der Tier- als auch der Humanmedizin. Der Einsatz von Antibiotika birgt Gefahren, denn ein hoher Selektionsdruck durch Antibiotika begünstigt das Entstehen  bzw. das Überleben resistenter Bakterienpopulationen. Obwohl das Auftreten von Resistenzen keine Erscheinung der Neuzeit ist sondern ein jahrtausendealtes Phänomen, ist wissenschaftlich anerkannt, dass der weltweit gestiegene Antibiotikaeinsatz ein Motor für das vermehrte Auftreten von Antibiotikaresistenzen ist. Das stellt die globale Gemeinschaft vor ein ernstzunehmendes Gesundheitsproblem [1, 2].

Infektionen mit resistenten Bakterien gegenüber klinisch relevanten Antibiotika setzen Ärzte und Tierärzte therapeutische Grenzen. Außerdem engen in der Veterinärmedizin tierartspezifische Zulassungsbeschränkungen von Pharmaka die Behandlungsoptionen ein. Ein weiteres Problem ist die fehlende Entwicklung neuer Wirkstoffklassen. Antibiotikaresistenzen nehmen zu, aber die Einführung neuer Therapeutika nimmt ab. Dadurch wird die Auswahl geeigneter und wirksamer Antibiotika insbesondere bei resistenten Bakterien zunehmend schwieriger.

Die Entdeckung und Entwicklung neuer Antibiotika hatten ihren Höhepunkt in der Mitte des 20.Jahrhunderts. Jedoch begann die Auswahl neuartiger bakterieller Antiinfektiva spätestens in den 70er Jahren zu stagnieren. Das Entdecken noch nicht bekannter Organismen, insbesondere aus dem Erdreich mit der Fähigkeit antibakterielle Stoffe zu bilden, wie z.B. Streptomyces, schien erschöpft. Auch synthetische Äquivalente konnten keinen erfolgreichen Ersatz bilden. Neu entwickelte Antibiotika waren meistens chemische Modifikationen älterer Substanzen aus derselben Wirkstoffklasse, die selten länger als einige Jahre ohne klinisch beobachtete Resistenzen überstanden – resistente Bakterien können sich teilweise schnell adaptieren. Seit der Einführung synthetischer Fluorchinolone im Jahre 1962 wurde bis 2000 keine neue antibiotische Wirkstoffklasse entwickelt. Zudem  erwies sich die Entwicklung von antibakteriellen Pharmazeutika als zunehmend unrentabel für Pharmaunternehmen. Für ein sogenanntes High-throughput Screening möglicher antibiotischer Komponenten, wovon es in der Regel keines in die finale Phase bis zur Vermarktung schafft, entstehen für Pharmakonzerne Kosten von ungefähr einer Million US Dollar. Bei einer Entwicklungskampagne, die ungefähr 10 Jahre dauert, bis zur erfolgreichen Vermarktung eines neuen Antibiotikums entstehen sogar Kosten von einer Milliarde US Dollar. Zusätzlich gibt auch die geringe ökonomische Gewinnspanne des Vertriebes von Antibiotika keinen Anreiz zur verstärkten Forschung, um neuartige Wirkstoffklassen zu entwickeln [3, 4].

So scheint es nachvollziehbar, dass der dieses Jahr im Wissenschaftsjournal Nature publizierte Artikel über ein neuartiges Antibiotikums namens „Teixobactin“ in Wissenschaftler-Kreisen für Aufregung und Zuversicht gesorgt hat. In der Presse wurde über diesen Wirkstoff bereits weltweit mit Euphorie als „Super-Antibiotikum“ berichtet. Im Folgenden möchten wir Ihnen die Ergebnisse einer amerikanisch-deutsch-englischen Forschungsgruppe um L. Ling [5] mit Augenmerk auf Entdeckung, Entwicklung und Wirkspektrum des neuen Hoffnungsträgers „Teixobactin“ vorstellen.

Das renommierte Wissenschaftsmagazin Nature publizierte im Januar 2015 einen Artikel von Losee Ling und Kollegen mit dem Titel „Ein neues Antibiotikum tötet Pathogene ohne nachweisbare Resistenz“ („A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance“). Der Ausgangspunkt für das Forschungsteam liegt im Bodenreich, weil, wie die Wissenschaftler argumentieren, ungefähr 99% aller Umweltspezies unter Laborbedingungen nicht zu kultivieren sind und somit bisher bei der Suche nach noch unentdeckten Antiinfektiva unbeachtet blieben. Eine technische Entwicklung aus der University in Boston, dem iChip, half den Wissenschaftlern aus Bodenproben „unkultivierbare“ Bakterien zu isolieren. Der iChip besteht aus hunderten sehr kleiner Diffusionskammern, in denen aus Boden- oder auch Meeresproben Zellen heranwachsen können. Um die Voraussetzung zur Kultivierung dieser Zellen zu schaffen, werden mithilfe des Isolations-Chips, kurz iChip, natürlich vorkommende Komponenten als Nährstoffe angeboten. Der iChip wird 2 Wochen in dem zu untersuchenden Medium (Erdboden oder Meereswasser) inkubiert. Danach ist innerhalb jeder der Diffusionskammern i.d.R. eine mikroskopisch-winzige Kolonie herangewachsen. Nach Isolation bis dato unbekannter, unkultivierbarer Spezies durch den iChip wird i.d.R. auch das übliche Heranwachsen in Petri-Schalen unter normalen Laborbedingungen möglich. [6]

Das System des iChips verhalf den Wissenschaftlern um Losee Ling Eleftheria terrae zu isolieren. Dieses erstmalig beschriebene Bakterium war durch seine Fähigkeit, das Wachstum von Staphylococcus aureus im Labor zu inhibieren, aufgefallen. Eleftheria terrae ist ein Gram-negatives Proteobakterium, das ein Oligopeptid aus 11 Aminosäuren mit antibiotischer Wirkung bildet. Dieses Oligopeptid nannten Ling & Co. Teixobactin.

Teixobactin greift in die Zellwandsynthese von Gram-positiven Bakterien ein, indem es Lipid II und Lipid III, die Vorstufen der essentiellen Zellwandkomponenten Peptidoglykan und Teichonsäure hemmt. Dabei ist Teixobactin auch gegenüber resistenten Bakterien effektiv und konnte neben schwierig zu therapierbaren Pathogenen sogar das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis  und Clostridium difficile inhibieren. Zuversichtlich stimmte die Wissenschaftler außerdem der Fakt, dass auch  natürliche Mutanten von S. aureus und M. tuberculosis  keine Resistenzen gegenüber Teixobactin entwickelten. Die exakte Wirkungsweise von Teixobactin ist noch nicht genau geklärt, jedoch wird vermutet, dass sie der des Reserveantibiotikums Vancomycin ähnelt. Obwohl Teixobactin sogar gegenüber Vancomycin-resistenten Enterokokken aktiv war, muss einschränkend ergänzt werden, dass das Wirkungsspektrum sich nur auf Gram-positive Bakterien erstreckt, weil Gram-negative Bakterien, wie auch die Produzenten des Wirkstoffs durch ihre äußere Membran geschützt sind.
Eine geringe Toxizität in in vivo-Experimenten in verschiedenen Tiermodellen hat Teixobactin außerdem bewiesen und so erscheint die Vermarktung als Humanpräparat in nicht allzu weiter Ferne. So bleibt nur noch der Hinweis, dass Teixobactin allerdings als Peptid-Antibiotikum möglicherweise ein relativ hohes Allergierisiko birgt und somit trotz vielversprechender Wirkungsweise unerwünschte Nebenwirkungen verursachen kann [7].

Unabhängig von den Einschränkungen muss jedoch festgehalten werden, dass Teixobactin ein Antibiotikum mit hoher Wirkungskraft gegenüber Gram-positiven Bakterien ist und durch seine Bindung an Zielmoleküle, die selten Mutationen unterliegen, eine schnelle Resistenzentwicklung eher unwahrscheinlich erscheint. Der mögliche Einsatz als therapeutische Option bei schwierig zu behandelnden Erkrankungen wie Tuberkulose oder die durch Clostridium difficile verursachte Kolitis gibt Hoffnung. Außerdem hat die Entdeckung des Teixobactin-produzierenden bis dato unbekannten Bakteriums bewiesen, dass sich das Durchkämmen des Erdreiches  auf der Suche nach noch unbeachteten Spezies lohnen kann.

  1. Van Boeckel, T.P., et al., Global antibiotic consumption 2000 to 2010: an analysis of Cross Mark 742 national pharmaceutical sales data. Lancet Infectious Diseases, 2014. 14(8): p. 742-750.
  2. Van Boeckel, T.P., et al., Global trends in antimicrobial use in food animals. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015. 112(18): p. 5649-5654.
  3. Arias, C.A. and B.E. Murray, A New Antibiotic and the Evolution of Resistance. New England Journal of Medicine, 2015. 372(12): p. 1168-1170.
  4. Xue, K., Superbug - An epidemic begins. Harvard Magazine, 2014. May-June: p. 40-49.
  5. Ling, L.L., et al., A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature, 2015. 517(7535): p. 455-+.
  6. Nichols, D., et al., Use of Ichip for High-Throughput In Situ Cultivation of "Uncultivable" Microbial Species. Applied and Environmental Microbiology, 2010. 76(8): p. 2445-2450.
  7. Harrer, R., NATURAL SUBSTANCES Teixobactin: Antibiotic from iChip. Chemie in Unserer Zeit, 2015. 49(3): p. 156-157.